致病性阿尔茨海默病级联反应由错误的去甲肾上腺素信号激活

导读 在临床前实验中,阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员揭示了阿尔茨海默病之谜中缺失的关键部分。这允许概念验证实验——使用现有药物——在两

在临床前实验中,阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员揭示了阿尔茨海默病之谜中缺失的关键部分。这允许概念验证实验——使用现有药物——在两种小鼠模型中显着减少阿尔茨海默病的病理和症状,可能为这种破坏性疾病提供即时治疗。

该研究今天发表在《科学转化医学》杂志上。它包括支持体内小鼠模型数据的人脑组织分析和纵向临床数据。

“我们的研究提供了对淀粉样蛋白-β蛋白毒性潜在机制的转化见解,这可能对未来的药物设计具有重要意义,”医学博士 Qin Wang 说。“它确定了一种淀粉样蛋白-β/G 蛋白偶联受体相互作用,代表了阿尔茨海默氏病的一个有吸引力的、疾病特异性的治疗靶点。”

有趣的是,发现的病理机制也可以解释许多阿尔茨海默氏症临床试验的失败,这些临床试验旨在减少阿尔茨海默氏病的罪魁祸首——大脑中淀粉样蛋白的堆积。

在 UAB 医学院,Wang 是细胞、发育和整合生物学系的教授。

Wang 说,人们普遍认为,大脑中淀粉样蛋白-β 低聚物的积累是引发 tau 蛋白病理变化的触发器,而改变的 tau 蛋白是靶向并杀死阿尔茨海默病神经元的子弹。然而,连接这两者的途径是未知的。

Wang 及其同事发现,β 淀粉样蛋白寡聚体劫持了大脑神经元的去甲肾上腺素信号,该信号错误地重定向了该信号以激活一种称为 GSK3-beta 的激酶。反过来,这种激活的激酶会过度磷酸化 tau 蛋白,使其对神经元产生毒性。

这种去甲肾上腺素信号的重新布线发生在神经元表面的细胞膜受体上,称为 α-2A肾上腺素能受体。该受体是类 G 蛋白偶联受体的一部分,可检测细胞外的分子,然后激活引起细胞反应的内部信号。Wang 及其同事发现,虽然一定浓度的淀粉样蛋白-β 低聚物可以激活 GSK3-beta,但去甲肾上腺素的存在极大地使这种激活敏感了两个数量级。